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肌球蛋白结合蛋白C纠正心脏兴奋-收缩耦合的内在不均匀性

跳动的心脏在一生中表现出显着的收缩保真度,这反映了肌节(基本收缩单元)内的电,化学和机械元件的紧密耦合。在逐搏的基础上,钙从肌节的末端释放,并且必须向肌节中心扩散,以完全激活基于肌球蛋白和肌动蛋白的收缩蛋白。由此产生的肌节中游离钙的空间和时间梯度应导致收缩的不均匀和低效激活。我们显示肌球蛋白结合蛋白C(MyBP-C)通过其在肌球蛋白厚丝上的定位,通过精确地使收缩装置对钙的敏感性以精确抵消钙梯度的方式来纠正钙活化的不均匀性。因此,MyBP-C在肌节中的存在和正确定位对于正常的心脏功能至关重要,并且任何对MyBP-C定位或功能的干扰都将导致随后的心脏病变。

关键词肌球蛋白结合蛋白Cnativethick丝状细丝钙质动力学磷酸化肌肉激活肌肉调节心脏激动-收缩耦合引言心室发电涉及从肌质网(SR)中快速释放钙,并通过肌节扩散这些离子以激活收缩机械(图1A)。每个心跳由一个动作电位启动,该动作电位触发兰尼碱受体(1)(SR的末端池中的钙释放通道)的打开,其位于每个肌节的Z-线的纳米范围内(图1A)。然后钙与肌钙蛋白-原肌球蛋白调节复合物结合以激活基于肌动蛋白的细丝,使得包含粗丝的肌球蛋白分子马达可与细丝相互作用(图1A)以产生力和运动(2,3)。由于钙释放通道的空间组织和肌节的扩散速率,分子模型(4)和拉长的青蛙骨骼肌的实验证据(5)表明,沿着每个心肌节的长度可能存在时空钙梯度导致激发-收缩(EC)耦合的异质性。心肌肌球蛋白结合蛋白C(MyBP-C)(图1B),被认为是细丝(6-9)的潜在激活剂,位于肌节区域(即C区)图1A)将经历钙浓度的这种时间延迟。因此,我们假设MyBP-C定位到C区可能会减轻钙激活的潜在不均匀性。

下载高分辨率图像打开新标签点击Powerpoint图1Sarcomeric组织和MyBP-C。

(A)心肌肌节,带有交叉的粗细细丝。MyBP-C定位于C区,而兰尼碱受体沿Z线定位于斑点(CRU),形成每个肌节的边界。(B)心脏MyBP-C的Ig样(椭圆形)和纤连蛋白样(矩形)结构域的示意图,在M-domain中具有四个磷酸化位点(P),在3DEM中使用C0C3片段(虚线框)体外运动实验。(C)用针对MyBP-C的抗体标记的小鼠心室肌细胞内的肌节的负染色的EM图像。(D)如(C)中的肌节的双色dSTORM超分辨率图像,用针对MyBP-C和兰尼碱受体的AlexaFluor缀合的抗体标记。

心脏MyBP-C是140-kD免疫球蛋白(Ig)蛋白超家族成员(图1B)通过其C末端与厚丝完全结合,而其N末端结构域径向延伸(10)以允许它们与细丝和肌球蛋白头部区域结合。从粗丝主干(11)发出。在正常心脏中,MyBP-C的M结构域含有四个高度磷酸化的心脏特异性丝氨酸残基(图1B)(12-14)。尽管MyBP-C在体内的作用尚不清楚,但其功能重要性可见其基因突变是肥厚性心肌病的主要原因(15),其磷酸化程度降低是心衰的标志(12,13)。在这里,我们使用先进的多维光学显微镜技术和分析建模来量化心肌收缩的初始阶段中单个肌节的钙瞬变,这将导致细丝激活的梯度。然后,我们将最近开发的基于单粒子厚的基于细丝的分析平台(14)和三维(3D)电子显微镜(EM)结合起来,以确定MyBP-C的N-末端结构域可以使细丝对C-内的钙敏感。区。因此,我们提出MyBP-C有效地使由于肌节钙梯度而存在的EC偶联中的内在不均匀性正常化。

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